Dementia with Lewy bodies in women: combating misdiagnosis through sex-specific biomarkers of disease risk and progression

Demens med Lewylegemer (DLB) er vanskelig å diagnostisere, spesielt hos kvinner, og en ny helgenom assosiasjonsstudie kan forklare hvorfor det er slik: Kvinner og menn har ulike genetiske forbindelser til sykdommen. Dette kan forklare hvorfor DLB er sjeldnere hos kvinner og hvorfor sykdommmen hos kvinner har et klinisk uttrykk som ligner mer på Alzheimers sykdom slik at sjansen for å feildiagnostisere DLB hos kvinner som Alzheimers sykdom øker. Det er vanlig med underdiagnostisering og feildiagnostisering hos personer som lever med DLB, spesielt hos kvinner, og klinikere trenger derfor objektive biologiske markører som kan hjelpe dem ved tidlig diagnostikk av DLB. I dette prosjektet vil vi undersøke effekter fra ulike risikogener ved DLB på nye biologiske markører i blod og ryggmargsvæske hos kvinner sammenlignet med hos menn og deretter forsøke å identifisere kjønns forskjeller i behandlingseffekten hos personer med DLB som behandles med ambroksol i en klinisk legemiddelstudie.

Dementia with Lewy Bodies (DLB) is difficult to diagnose, particularly in women, and our new DLB genome-wide association study (GWAS) may explain why this is true; Males and females have different signatures of genetic risk for DLB. Notably, APOE was the only significant genetic hit for women diagnosed with DLB whilst the known PD-risk loci at SNCA and GBA increased the risk of DLB only in males. This may explain why DLB is less prevalent in woman and presents with a more AD-like clinical profile, thus making DLB in woman more likely to be mis-diagnosed as AD clinically. Early misdiagnosis and non-diagnosis are common, especially in women, and clinicians need objective biomarkers to support their initial DLB diagnosis. We have validated genetic sex-specific differences in DLB by executing a new, larger GWAS. We will extend this to understand the impact of these differences on disease severity and progression. To understand how the sex-specific genetic signatures impact disease risk, we will use a panel of cutting-edge biofluid biomarkers to assess how SNCA variants impact misfolded and aggregated forms of alpha-synuclein, how GBA variants impact GCase (dys)function, and how ApoE variants reflect Alzheimer’s disease co-pathology in DLB with a particular focus on woman. These data will be combined to update current thinking on sex-specific protocols for the diagnosis of DLB and to combat the unacceptable rates of misdiagnosis of women with DLB. We will identify possible sex-specific responses to treatment of Ambroxol in DLB in the ANeED Study. For this call we apply for funding to perform the science work and costs related to the new biomarkers defined above with a particular focus on woman. We expect to find new biomarkers for diagnosing DLB with higher precision in woman than the clinical diagnostic workup we rely on today.