LysoDARE - Mechanisms and therapeutic application of lysosome repair

Cellene våre inneholder mange ulike organeller omsluttet av membran. Blant disse finnes lysosomer, en organelle som cellen bruker til nedbrytning av forskjellige produkter. Lysosomer inneholder en unik blanding av nedbrytningsenzymer som bryter ned ulike stoffer som cellen har tatt opp utenfra, ikke lenger har bruk for, eller kan ta skade av. På denne måten opprettholder lysosomer cellefunksjon. Men skadede lysosomer kan også utgjøre en trussel mot cellen. Når membranen til lysosomet skades, lekker innholdet deres ut. Dette kan påvirke cellens helse negativt, og i noen tilfeller føre til sykdommer som nevrodegenerative lidelser og kreft. Derfor er det viktig at patogener og andre stoffer som søker å skade lysosomer blir møtt med en rask respons for å sikre lysosomintegritet og bevare cellens funksjon. Vi har nylig oppdaget en beskyttelsesmekanisme som celler bruker for å overvåke og reparere de skadede lysosomer. Men vi mangler fortsatt en fullstendig forståelse av hvordan lysosomovervåkingen skjer i celler, og flere viktige spørsmål gjenstår. I dette studiet, tar jeg sikte på å undersøke hvilke molekylære maskinerier som aktiveres umiddelbart etter lysosom-skade, og hvordan deres funksjon er koordinert for å reparere skadede lysosomer. Dette er svært viktig med tanke på å utvikle nye metoder som kan brukes for å holde disse mikroskopiske nedbrytningssentrene i cellen i riktig tilstand for å sikre cellulær helse.

Lysosomal degradative activity is vital for cellular and organismal health and its dysfunction is linked to metabolic, inflammatory and autoimmune disorders, neurodegenerative diseases, and cancer. Lysosomal membrane permeabilization, a hallmark of lysosome-related diseases, can be triggered by diverse cellular stressors. Therefore, it is vital that lysosome damaging agents such as pathogens and other insults are met with a rapid response to ensure lysosome integrity and overall cell survival. Given the high frequency of lysosomal membrane permeabilization in diseases and physiological aging, lysosomal membrane damage and repair (LysoDARE) is a closely guarded process. In two recent publications, I have unveiled that the endosomal sorting complex required for transport (ESCRT)- machinery and endoplasmic reticulum (ER)-to-lysosome contact sites mediate rapid repair of damaged lysosomes. Activated within minutes after injury, the ESCRT complex seals small lesions in lysosomal membranes and ensures cell survival. Following membrane damage, the resident lipids lost at the site of injury are replaced through ER-to-lysosome mediated lipid supply enabling completion of the restoration process and sustaining cellular integrity. However, the signals that activate these processes and mechanism(s) of membrane repair remain unknown and are therefore the focus of this proposal. Importantly, pharmacological or photochemical destabilization of cancer cell lysosomes is being tested for cancer therapies since rupture of lysosomes causes cell death. We also propose to investigate whether inhibition of the LysoDARE pathways can be used to potentiate lysosome-directed cancer therapy.