Metabolically optimised NK cell therapies for Glioblastoma

Glioblastoma Multiforme representerer en av de mest motstandsdyktige formene for hjernekreft og er vanskelig å behandle. Imidlertid gir nylige fremskritt innen cellulær immunterapi en lovende vei for behandling. Spesielt kan Natural Killer (NK)-celler, en type lymfocytt med evnen til å eliminere kreftceller, spille en sentral rolle. Dessverre hindrer mikromiljøet i glioblastoma-tumorer funksjonaliteten til disse NK-cellene. Dette skyldes i stor grad en rekke metabolitter, inkludert fettsyrer, og spesifikke proteiner som hemmer NK-cellenes metabolske og cytotoksiske aktiviteter. For å takle disse utfordringene har vi utformet et tverrfaglig forskningsprogram der deltakende partnere har komplementær ekspertise. Først vil fokuset være på å karakterisere det metabolske miljøet som finnes i disse svulstene. Avanserte avbildningsteknologier, som massespektrometri og multiplex immunfluorescensavbildning, vil bli brukt for å kartlegge den romlige fordelingen av disse hemmende faktorene. Denne kunnskapen vil informere utviklingen av nye strategier rettet mot å forbedre NK-cellenes metabolske motstandskraft og cytotoksiske potensial. Metodene vil involvere bruk av flowcytometri og ulike mikroskopiteknikker for å bestemme den metabolske fenotypen til NK-celler som har infiltrert glioblastoma-tumorer. Kurative strategier kan inkludere genetisk manipulering av NK-celler og målrettede antistoffterapier. Hvis vellykket, vil resultatene av denne forskningen bane vei for mer effektive NK-cellebaserte immunterapier for glioblastoma, og tilby en transformasjonsvennlig tilnærming til kreftbehandling.

Background: Glioblastoma Multiforme (GBM) is an incurable form of brain cancer. However, there is now an opportunity to apply the advances in cellular immunotherapy to treat GBM. Natural Killer (NK) cells are cytotoxic lymphocytes that kill tumour cells. However, GBM tumours create an environment rich in metabolites (eg. fatty acids) and proteins (eg. TGF?) that potently suppress NK cell metabolism and cytotoxicity. Hypothesis: The metabolic microenvironment of GBM is a key driver of NK cell dysfunction and a limiting factor for NK cell immunotherapies. Aims: Our primary aim is to establish the nature the suppressive metabolic tumour microenvironment (TME) and to understand how this interferes with infiltrating NK cells. This will guide our secondary aim of developing novel approaches to bolster NK cell metabolism for enhanced cytotoxic activities against GBM tumours. Methods: Spatial distribution of the metabo-lipidome and TGF? actions within GBM tumours will be performed by DESI-/MALDI-mass spec imaging (Germany) and multiplex immunofluorescence imaging (Belgium). Modelling will estimate the relationship between metabolites, lipids, TGF? pathway components and the immunological landscape with respect to NK cells abundance and functionality (Ireland/Germany). Flow cytometry, confocal and electron microscopy (Ireland/Norway), will define the metabolic phenotype of GBM infiltrating NK cells. Identified strategies such as genetic engineering of NK cells and/or antibody blockade of TGF? axis for metabolic resilience will be tested in a murine GBM model and applied to human NK cell therapeutic platforms (Norway) towards generating cellular products for clinical trials.