A NEW DRUG FOR TREATING AUTOIMMUNITY BY BLOCKING LYMPHOCYTE ENERGY GENERATION

Målet i dette Rheumatech AS-prosjektet er å utvikle et medikament for behandling av autoimmun sykdom. Medikamentet vil hindre underliggende mekanismer i hvite blodceller som forårsaker den skadelige aktiviteten i immunsystemet. Prosjektet hadde oppstart i juni 2012. Etter denne datoen har optimalisering av en rekke forbindelser med effekt på vårt målprotein blitt gjennomført. Preliminære data vedrørende toksisitet har blitt innhentet og vurdert. Stoffmetabolisme- og farmakokinetikk-data på stoffene samles ved siden av medisinsk kjemisk syntese for bruk ved planlegging av ytterligere syntese. Den biologiske cellebaserte assaymetoden for inhibering av proliferasjon, det massespektrometriske assayet og en ny analysemetode basert på termodiffusjon av stoffer som interagerer med proteiner har alle blitt benyttet for å innhente data som beskriver effektiviteten av analyserte stoffer. Det er også blitt gjennomført ett nytt søk i tre kjemiske biblioteker for å utvide basisen av hits til å utvikle videre. Hits fra dette søket er innkjøpt for å verifisere aktivitet og vil være utgangspunkt for ny syntese og optimalisering. Ytterligere innkjøp av stoffer er kjøpt inn på basis av de hits som har vært mest lovende i biokjemiske og -fysiske assays. Vi har etablert en autoimmun modell i mus der eksempelstoffer har blitt og vil bli testet ut. Krystalliseringsstudier av interaksjon mellom protein og stoffer er gjennomført. Den inhiberende aktiviteten til forbindelsene er målt og deretter analysert ved hjelp av våre etablerte og effektive bioinformatiske verktøy. Interessante verifiserte hits er valgt ut for nærmere karakterisering. Med utgangspunkt i disse er det blitt innhentet ytterligere forbindelser med tanke på å danne grupper av strukturelt lignende forbindelser som har inhiberende virkning. Denne innhentingen er blitt utført i to trinn for å forbedre forståelsen av sammenheng mellom struktur og effekt. Serier med interessante forbindelser er analysert for å vurdere deres løselighet i vann, evne til å bli tatt opp i celler og hvordan kroppens nedbrytingsmekanismer behandler dem. Ulike biofysiske studier av hvordan forbindelsene interagerer med målproteinet er gjennomført og har positive resultater. Videre syntese av analoge forbindelser til stoffer som presterer best i analyser blir gjennomført av våre samarbeidspartnere i Oslo.

Rheumatech's innovation is a drug with a novel target that can be used to treat and improve life quality of patients suffering from autoimmunity. The R&D project entails the development of a drug candidate that will have initiated pre-clinical analyses in the process of approval for Phase 1 clinical trials.The drug will be a highly desirable alternative to current therapeutic regimes and provide Rheumatech with a huge market potential and generate significant value. Autoimmunity constitutes many differen t diseases including rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and type 1 diabetes which are all life-lasting, associated with severely reduced life quality and may in some cases be life-threatening. Autoimmunity is with cancer and cardiovascula r disease ranked as the most common causes of morbidity in the world today. All forms of autoimmunity are associated with an over-active immune system and multiplying self-destructive white blood cells degrading and damaging the body's own tissue. Rheum atech has successfully identified chemical compounds (verified hits) that block the target protein and thereby block energy generation in proliferating white blood cells. Rheumatech's R&D challenges in the proposed project are achieving sufficient drug sp ecificity and affinity and minimizing side-effects and toxicity. We aim at achieving our objectives by using high-quality chemical structure synthesis and analysis, bioinformatics and studies in a whole-animal disease model. The development will include h it confirmation and clustering, optimization of hits for animal testing, development of a biological test model for proof of concept experiments, lead optimization and clustering and finally preparation for preclinical trails. The project is planned to be performed in collaboration with University of Oslo, Oslo University Hospital, the Norwegian Institute of Public Health and German drug discovery companies Evotec and Biaffin.