Novel therapy for basal- and luminal-like subtypes of breast cancer

Hovedmålsettingen til Arctic Pharma er å utvikle en helt ny klasse kreftmedisiner for brystkreft ved å angripe kreftcellenes spesielle energimetabolisme kjent som Warburg-effekten. Til nå har vi utviklet over 100 unike kjemiske substanser som har vist svært lovende effekt for inaktivering av vårt valgte målmolekyl i kreftcellene. Hovedmålet i dette prosjektet er å videreutvikle disse lovende substansene til en preklinisk kandidat ved å vise en drepende effekt på brystkreftsvulster fra pasienter som vokser på mus (PDX-mus). Forskningsprosjektet som fokuserer på utvikling og optimalisering av legemiddelkandidater er basert på nyeste resultater fra strukturbiologi, som viser bindingsområdet mellom målmolekylet og legemiddel-kandidaten med detaljer på atom nivå. Resultatet fra strukturbiologien ble benyttet i en repeterende prosess der vi laget molekylmodeller, syntetiserte disse og testet dem i biokjemiske og biologiske systemer. Av de mest effektive substansene lages nye krystaller i kombinasjon med målmolekylet for å få enda mer informasjon til å utvikle de mest effektive legemiddel kandidater. Kulturer av brystkreftcellelinjer har blitt valgt som biologiske testsystemer. Våre molekyler reduserer melkesyre mengden som produseres i disse cellene. For å bekrefte at våre legemiddelkandidater binder til vårt mål, ble protein thermal shift brukt til validering. Dissosiasjonskonstanter ble bestemt ved bruk av mikroskala termoforese (MST). Vi har i tillegg etablert metoder for å verifisere disse konstantene ved hjelp av isotermisk titreringskalorimetri. Basert på nevnte studiene ble en ledende serie av legemiddelkandidater nominert. For å unngå basale farmakologiske problemer i dyre- og humane studier, ble et representativt utvalg av legemiddelkandidater testet for bl. a. vannløselighet, stabilitet i plasma, penetrering av cellemembranen ((DMPK) analyse)). Stoffer med høy aktivitet mot målmolekylet og akseptable farmakologiske egenskaper blir testet videre i dyrestudier. For å beskytte to av våre ledende legemiddelkandidat-serier har vi nylig innlevert to internasjonale patentsøknader(PCT). Vi studerte farmasøytiske formuleringer for å finne det optimale bærerfluidet til å applisere legemiddelkandidaten. Første toksikologistudier på våre ledende kandidater i denne formuleringen ble utført denne sommeren. Vi bestemte den optimale dosen og hyppigheten for applikasjonen av våre kandidater og fant ingen toksisk effekt på våre forsøksdyr. Nå har vi satt i gang dyrestudier med PDX-mus for å evaluere effekten av våre legemiddelkandidater på humane brystkreftceller i et levende system. Basert på resultatene av disse eksperimentene, blir en preklinisk kandidat nominert. Tidligere I år innhentet selskapet egenkapital, som bidro til økt soliditet, samtidig som det tillater oss å fortsette våre vitenskapelige aktiviteter som planlagt.

Arctic Pharma's ultimate goal is to bring to market a first-in class therapy for breast cancer that targets the energy metabolism of the tumor. The main goal of the present R&D project is to develop one pre-clinical candidate molecule and demonstrate efficacy by tumor shrinkage in patient-derived xenograft mouse models. The R&D project is designed as state-of-the-art drug development and divided into three sub-projects. Drug optimization: Recently, we have been able to solve the X-ray structure of our drug target in complex with co-factor and one of our drug candidate molecules. Newly synthesized molecules based on our crystal structure will be challenged in several assays where their performance will be ranked and the best performers will again be subjected to new X-ray co-crystallization and gradually improve the drug characteristics of our candidate molecules. Drug metabolism and pharmacokinetics (DMPK): Selected compounds from the optimization project will be analyzed for in vitro DMPK characteristics. Established state-of-the-art methods will be used to assess solubility, mLogD, microsome stability, plasma protein binding, Cytochrome C inhibition and Caco-2 cell penetration. Selected compounds surviving both drug optimization and DMPK criteria will be tested for specificity in a CEREP panel. Patient-derived xenograft (PDX) mouse: Two PDX models representing luminal-like and basal-like breast cancer exhibit differences in glycolytic activity, the luminal being more active than the basal-like but both showing elevated levels of lactate. We will directly measure the metabolic effects of the compound in tumor tissue. The main endpoint of the PDX studies will be to observe tumor shrinkage or growth inhibition as an effect of the Arctic Pharma drug candidate.