Treatment of Chronic Infective Disease with Alginate Oligomer based formulations.

AlgiPharma utvikler et nytt medikament (OligoG) for å bekjempe unormal mucusopphopning og kroniske infeksjoner av multiresistente mikroorganismer i lungene til pasienter med cystisk fibrose. OligoG er formulert som et tørt pulver til inhalasjon (DPI) og leveres til pasienter ved bruk av en CE-merket og FDA-godkjent inhalator. OligoG-Formulate prosjektet har gitt verdifull kunnskap om OligoG kan gis kontinuerlig til pasienter for å opprettholde en bedre lungeslim-klarering, og verdifulle bidrag til å forstå hvordan OligoG kan bekjempe kronisk invalidiserende lungeinfeksjoner og dermed redusere behovet for langvarig antibiotikabehandling. CF-pasienter tilbringer mange timer hver dag med behandling for å forebygge sykdomsutvikling, og det er forventet at eventuelle terapeutiske fremskritt som reduserer denne byrdefulle medisineringen vil bli ønsket svært velkommen av både CF-pasienter, leger og pleiere. Før godkjenning av et medikament som skal benyttes i vedvarende behandling av en kronisk sykdom, slik som CF, er det krav om at det gjennomføres langsiktige sikkerhets og toksikologi studier av medikamentet. Slike studier er utført, og eksisterende og nye formuleringer er studert i prosjektet mht å sikre optimal effekt. Optimaliserte test-formuleringer er selektert gjennom screening og overvåkning av legemiddelabsorpsjon i slim og mikrobielle biofilmmodeller. En formulering har allerede vist seg å forbedre sekundære manifestasjoner av CF, noe som kan føre til forbedringer i pasientens velvære. Arbeidet har vært utført av et internasjonalt konsortium der SINTEF, NTNU, og Cardiff University sammen med utvalgte underleverandører har hatt den nøkkelkompetansen som trengs for å kunne levere de ønskede resultater som prosjektet sikter mot. Prosjektet har nådd de fleste milepælene i prosjektet. Formulering for stabilitetsstudier ble nådd som planlagt i slutten av 2015, en LC-MS/MS metode for deteksjon av OligoG i plasma er utviklet, og en 4 ukers toksikologistudie i hund ble utført og rapportert godt foran skjema i prosjektet og med svært tilfredsstillende resultater. LC-MS/MS metoden er også validert hos en annen og uavhengig CRO. Vi har også funnet at plasma konsentrasjonen av OligoG fra dyrestudier er mye lavere enn forventet og under grensen for hva som er mulig å isolere og fraksjonere. Lavt innhold av OligoG i plasma er gode nyheter mht pharmakokinetikk av OligoG, men vi kan ikke gjøre en full karakterisering som opprinnelig planlagt. Deteksjonsmetoden gir riktignok data som grunnlag for en delvis karakterisering av OligoG in plasma. Et omfattende dataset på formuleringer og interaksjoner in vitro og in vivo er samlet, noen av disse har allerede ledet til endringer i planlagte humane kliniske studier. Langtids (6 måneder) dyrestudie er gjennomført i 2018 og denne bekrefter produktets eksepsjonelt gode profil mht sikkerhet. Dataene fra denne dyrestudien er en essensiell del av datapakken som inngår i søknad om «conditional Market Authorisation» (cMA) for tidlig adgang til det europeiske CF markedet. Vi vil ikke kunne nå denne milepælen i prosjektperioden fordi den også er avhengig av humane kliniske studier som ligger utenfor dette prosjektet; Vi har kliniske data som viser effekt i CF-pasienter, men vi trenger ytterligere kliniske utprøvinger for å etablere riktig dose. cMA vil derfor bli forsinket inntil vi har fremskaffet ytterligere kliniske data (dette arbeidet pågår). Prosjektet har gitt svært viktige og absolutt nødvendige data for utvikling av produkter for behandling av cystisk fibrose og andre kroniske luftveisinfeksjoner.

Outcomes: Competence development at research partners, based upon access to challenges in drug development. Enabling and competence building of AlgiPharma relating to requirements in terms of documenting formulations for approval as new medicinal products. Impact: A new class of medicine available to a broad range of patients with the inherited disease Cystic Fibrosis (CF).

AlgiPharma is developing a novel drug to combat excessive mucus accumulation and chronic multi-drug resistant infections in the CF lung. The drug is in phase 2b clinical trials and is formulated as a dry powder for inhalation (DPI). The major new elements of the OligoG-Formulate project include the investigation of OligoG absorption in animal tissues after more prolonged drug administration. This planned program of work will provide valuable knowledge on whether OligoG could eventually be administered continuously to patients to maintain a better lung mucus clearance, help combat chronic debilitating lung infections, and ultimately reduce the need for prolonged antibiotic treatment. The regulatory authorities require completion of long term safety studies in animals in order to approve the extended duration of OligoG treatment that is needed for fighting a chronic disease like CF. Materials from the animal safety studies will be investigated to evaluate the mechanisms of drug absorption and how that may be enhanced by formulation changes. Optimized test formulations will be studied in mucus and biofilm models in vitro and ex vivo for screening and monitoring of drug absorption, as well as in appropriate animal models. The key partners in the project include, SINTEF, NTNU, and Cardiff University. Results obtained in the OligoG-Formulate project will be valuable and required to make a submission for Conditional Market Authorization for early entry to the European CF market. CF patients spend an estimated 3 hours each day undergoing treatment to prevent disease progression. It is anticipated that any therapeutic advances that could potentially reduce this medication burden would be welcomed by CF patients, doctors and caregivers alike. Indeed AlgiPharma has already received assurances from patient interest organisations in Europe and America that an improved medicinal product for this patient population would expect rapid approval and market uptake.