LTX-315 increases the clinical outcome of cancer immunotherapy

LTX-315 er et peptid bestående av 9 aminosyrer avledet og modifisert fra det naturlig forekommende peptidet lactoferricin. Når kreftceller utsettes for LTX-315 vil cellemembranen til kreftcellen kollapse, og man får nekrotisk celledød der intracellulære organeller som mitokondrier ødelegges. Dette frigjør «danger signals» (danger-associated molecular pattern, DAMP) som er med på, og nødvendig for, å forsterke immunresponsen mot kreftcellene, og samtidig frigjøres tumor-antigener fra kreftcellene som immunsystemet kjenner igjen. Dermed kan immunceller (cytotoksiske T celler) eliminere kreftceller som utrykker disse antigenene. Svulster uten T-celle infiltrasjon er ofte en årsak til dårlig respons på immunterapeutisk behandling. Både prekliniske og kliniske studier har dokumentert LTX-315 sin evne til å øke T-celle infiltrasjon i injiserte svulster. I samarbeid med forskningsgrupper ved Oslo Universitetssykehus har man i prekliniske studier dokumentert den positive effekten av å kombinere LTX-315 injisert i tumor, med tradisjonell kjemoterapi. Til dette formålet ble det brukt en ortotopisk musemodell som representerer trippel-negativ brystkreft (4T1) og som er veldig vanskelig å behandle. Behandling med kombinasjon av doxorubicin og LTX-315 ga en signifikant anti-tumor effekt, regresjon av kreftsvulstene og indikerer et signifikant klinisk potensiale. Ved Senter for System Biology, Harvard Universitet, USA har man studert effekten av LTX-315 i genetiske musemodeller hvor mutasjoner som er vanlig hos kreftpasienter er innført i mus. I disse studiene evaluerte man effekten av LTX-315 i henholdsvis melanom og sarkom musemodeller. Disse er resistente mot både tradisjonell kjemo- og immun-terapi. 'LTX-315'-behandling resulterte i en betydelig anti-tumor effekt som igjen var forbundet med økt T-celle infiltrasjon i tumor. I samarbeid med forskningsgrupper ved Cornell University i New York undersøkte man effekten av å kombinere 'LTX-315'-behandling med stråling sammen med såkalte "immun-kontrollpunkts hemmere" (immune-checkpoint inhibitors; ICI). Til dette formålet anvendte man ulike dyremodeller som representerer de ulike undergruppene av brystkreft. Resultatene viste at LTX-315 virker sammen med stråleterapi og ICIs både på primærsvulst og metastatiske lesjoner i lunge. Studien viste dessuten at NK-celler (Natural Killer cells) var viktige for effekten av LTX-315 på lungemetastasene. Disse resultatene bekrefter tidligere funn i dyremodeller ved Institut Gustavo Roussy Frankrike som viste at LTX-315 viser svært god effekt når brukt sammen med ICIs. Klinisk Fase I-studier har dokumentert at intratumoral behandling med LTX-315 tolereres godt, enten alene eller sammen med ICIs. LTX-315 øker infiltrasjon av T celler hos pasientene og induserer økt diversitet og antall T-celle kloner både i perifert blod og i tumor. Basert på disse lovende resultatene vil Lytix Biopharma videreutvikle to ulike strategier for å utnytte LTX-315 mot flere typer kreft. I første omgang har man optimalisert dosering og behandlingsprotokoll hvor LTX-315 benyttes i kombinasjon med pembrolizumab (kontrollpunkt hemmer anti-PD1) på pasienter som har utviklet resistens mot ICIs . Denne Fase II-studien er allerede iverksatt med MD Anderson Cancer Center, TX, USA som hovedsykehus for studien. I tillegg ønsker man å anvende LTX-315 til å tiltrekke T celler inn i tumorer for så å ta ut og ekspandere T cellene til et høyt antall i laboratoriet og deretter føre T cellene tilbake til pasienten (adoptive-celle transfer). Ved Herlev-sykehuset i København pågår det en klinisk studie hvor pasienter med bløtdels sarkom (soft-tissue sarcoma,STS) får injisert LTX-315 i svulsten for å tiltrekke T celler som deretter vil bli isolert og ekspandert. Et mål med dette studiet er å dokumentere at LTX-315 induserer og danner tumor-spesifikke T celler.

The ability of LTX-315 to induce T-cell infiltration into cold tumors was assessed in genetically engineered mouse models that were resistant to conventional chemo- and immuno-therapy. LTX-315 showed strong anticancer effect that was associated with increased T-cell infiltration into the tumor. In a triple negative breast cancer model that is resistant to checkpoint inhibitors, LTX-315 showed significant synergy with chemotherapy, radiation and checkpoint inhibitors. In a Phase II single-centre study (ATLAS-IT-04), the safety and efficacy of LTX-315 and adoptive cell therapy in patients with advanced soft tissue sarcoma was assessed. Enrollment has been completed and outcome assessments are ongoing. In a Phase II multicenter study, the safety and efficacy of LTX-315 in combination with pembrolizumab will be evaluated in patient population refractory to checkpoint inhibitors. The aim is to document the ability of LTX-315 to enhance the patient´s responsiveness to checkpoint inhibitor.

Cancer is a life threatening disease despite the development of various treatments during the last years. The development of immune checkpoint inhibitors (ICI) represents a major advance in the treatment of certain cancers. Such compounds release the 'brakes' on the important T cells, which kill the cancer cells. Although ICIs have shown great promise in the fight against cancer, only a limited percentage of patients demonstrate beneficial response to immunotherapy. Recent data indicate that there is a correlation between pre-existing T cell levels in the tumour and a positive clinical outcome. Thus, there is a critical need in additional therapeutic interventions to increase the number of T cells in patients with no or low levels of T cells in their tumours. Lytix Biopharma has developed a first in class oncolytic peptide, LTX-315, which has demonstrated complete regression and long-lasting tumour-specific immune responses in preclinical animal models. In two phase I trials with a total of 42 patients, LTX-315 has demonstrated a modest safety profile and some evidence of anti-tumour activity. In addition, the data have indicated that LTX-315 increases T cell infiltration in injected tumours. The primary objective of this project is to document in clinical and preclinical studies that LTX-315 increases the infiltration of immune T cells in 'cold' tumours and thereby makes the 'hot' tumours responsive to other types of immunotherapy. LTX-315 is also being combined with adoptive T cell therapy in patients with a sarcoma, a cancer indication with high medical need. In addition, LTX-315 will be tested in combination with ICI`s and other immune-modulatory agents a multi-arm study to identify the preferred combination strategy to be developed further. We believe LTX-315 has the potential to bring the advances in immune-oncology to a greater proportion of cancer patients and that LTX-315 will improve the clinical benefit in patients where immune checkpoint therapy is currently not working alone.