MEDPROT- Development of new production technologies for biopharmaceuticals

Prosjektet har fokusert på å utvikle ny kompetanse og bedre produksjonsmetoder for fremstilling av biologiske legemidler i Norge (legemidler produsert fra levende organismer). Prosjektet er nå sluttført og en kommersiell produksjonslinje for et nytt biologisk legemiddel er under ferdigstillelse og søknad om godkjennelse fra myndighetene vil bli sendt inn i løpet av 2022. Arbeidet med å få til dette har vært mye mer omfattende enn man antok ved prosjektets oppstart og har resultert i store organisasjonsendringer for Diatec, og med dette en omtrent tredobling av antall ansatte. Validering av prosessen er nå fullført og bestod av fire fullskala produksjoner i henhold til en fastsatt kontroll strategi. Dette fullfører et hovedmål i prosjektet ved å demonstrere at vi har klart å utvikle en optimalisert produksjonsmetode for hybridomaceller ved bruk av våre fiber baserte bioreaktor systemer. Mye av arbeidet i prosjektet har også inkludert optimalisering av antistoff produksjon med CHO-celler, som har blitt utført av SINTEF, UiO og hos Diatec. Modifiserte CHO-celler benyttes ofte i biologiske produksjonslinjer og cellelinjen som man har arbeidet med er tiltenkt for fremstilling av neste generasjon kreftlegemiddel. Ved SINTEF har man testet tilsetning av komponenter i mikroskala for å forbedre produktiviteten og man har også evaluert effekt av temperaturendringer og variasjon i celletetthet. En in silico metabolsk modell ble også etablert, og prosess data fra eksperimenter ble integrert og benyttet til å optimalisere prosessen. Det er også utviklet en ny analytisk metode basert på lyspolarisering for rask kvantifisering til å effektivisere screening-arbeidet. Variabel celletetthet og temperaturendringer ble også undersøkt i oppskalerte bioreaktor systemer for den utvalgte CHO-cellelinjen. Optimaliseringen har ført til at man nå har oppnådd godt utbytte med konsentrasjon på > 1 g/L, som er 10 ganger mer enn forventet ved prosjektstart. Bioreaktor prosessen er nå beskrevet i detalj mhp sentrale metabolitter, aminosyrer og alle kontinuerlig målte prosess parametere. Hos Diatec har man med utgangspunkt i de gode resultatene fra testingen ved SINTEF fulgt opp med uttesting i et nylig utviklet bioreaktor system. Et mål for MEDPROT prosjektet har også vært å etablere konkurransedyktig produksjonsteknologi for fremstilling av radiofarmasøytika. Hos IFE har man fokusert på å utvikle en prototype automatisert produksjonsenhet ved å integrere kommersielt tilgjengelige komponenter ved bruk at et modulært design. Aktiviteter og geometrier som var mest sannsynlig å anvende i radiofarmasøytiske produksjonslinjer ble benyttet. Dette inkluderte 3D modellering av eksisterende mulige komponenter fra produksjonslinjen, utvikling av spesialisert funksjonalitet som robotutstyr for simulerings-plattformen samt 3D design av nødvendige komponenter. Basert på 3D simulerings-plattformen, har alternative produksjonsmåter blitt evaluert og sammenlignet, inkludert prosessflyt analyse og evaluering av alternative robotarmer og komponent konfigurasjoner. Ved å benytte resultater fra disse aktivitetene har man nå utviklet en prototype, med fokus på et enkelt og et mere komplekst gripe system for håndtering av glass vialer. Man har arbeidet med interfase mellom robot/ dispenserings moduler/ dose kalibrator/ annen visualisert utstyr samt testing av sensor systemer for autonom robot operasjon, og også et system for datainnsamling. En litteratur evaluering av strålings-herding av robotutstyr og annen sensitive elektronikk ble utført. Estimering av dose-eksponering for operatører ved bruk av fullt interaktive deterministiske strålingsmodeller har også blitt uført. For visuell inspeksjon har man vurdert både semi-automatiske og automatiske metoder basert på optisk karakterisering av fylte prøveenheter. Utvikling/ implementering/ testing av kamera/sensor systemer for automatisert visuell inspeksjon ble utført som et samarbeid mellom SINTEF og IFE DS. IFE har også undersøkt hvordan AI kan benyttes til å hjelpe operatørene med visuell produkt inspeksjon. Videre uttesting er nødvendig før man kan konkludere i forhold til dette. Som en oppsummering har prosjektet blitt gjennomført med suksess og har gitt oss et fundament for nye forretningsmuligheter og videre kommersiell vekst.

MEDPROT prosjektet har fungert som et springbrett til å kunne utvikle kommersiell biofarmasøytisk produksjon i Norge (produksjon av legemidler basert på dyrkning av levende celler). FoU resultatene har lagt grunnlag for at det nå kan sendes inn søknad om kommersiell fremstilling av et nytt biologisk legemiddel. Det er også oppnådd gode resultater og ny kunnskap i forhold til å optimalisere produksjonsevnen til celler (CHO) som kan benyttes i fremtidig produksjoner. Utvikling av robotteknologi til produsere radioaktive legemidler har også gitt gode resultater og gir grunnlag for kommersiell bruk i fremtiden. Generelt har kompetansehevningen og utvikling av infrastruktur i regi av prosjektet gitt oss et nytt ståsted for å kunne utvikle og realisere produksjon av nye biologiske legemidler i fremtiden.

Biotherapeutics make up a class of drugs including proteins and peptides, which are generally produced in living organisms and used for treatment of a wide variety of diseases including cancer, diabetes, and rheumatoid arthritis. These products also provide genuinely new strategies against infectious agents and orphan diseases alike. Despite the wide and highly increasing use of biotherapeutics and their commercial and economic value there is currently no established commercial manufacturing of biotherapeutics in Norway. Biotherapeutics may be further processed to radiopharmaceuticals consisting of radiolabeled conjugates used for diagnostic or treatment purposes. The overall goal for this R&D-project is to establish new production technologies enabling competitive process development and manufacturing for protein based pharmaceuticals, including radiopharmaceuticals. As a necessary approach the aim of this R&D-project will be to develop improved bioreactor upstream processes, improved analytical methods for better product characterization and new production process automatization including use of robotics during radioisotope handling. Furthermore, the project will include set-up of new test facilities based on method transfer and development for both new GMP upstream and downstream processes. The project will be a collaboration between different scientific and technical partners with expertise within cell cultivation, bioanalytical methods, biopharmaceutics process manufacturing (upstream and downstream), process sensor technologies, manufacturing of radiopharmaceuticals, automatization and robotics. The current project aims to be an initiator for the Norwegian pharmaceutical industry through stimulating and enabling the building of new competitive biopharmaceutical business on a large scale within a highly promising area.