Optimalisering: Treating lymphoma with novel immunotherapy

En betydelig andel av pasienter som diagnostiseres med B-cellemaligniteter blir ikke kurert av dagens standard behandling. Immunterapi har de senere år etablert seg som en ny grunnpillar i kreftbehandling. Blodoverføring til pasienten av egne immunceller som i laboratoriet er genetisk modifisert til å uttrykke kunstige immunreseptorer - såkalte CARs (chimeric antigen receptors), som er målrettet mot kreftcellene - er blant de mest vellykkede behandlingsformene. Selv om CAR19 terapi nylig ble godkjent av det amerikanske legemiddelverket (FDA), blir flertallet av pasientene ikke kurert. Vi har utviklet en alternativ immunreseptor for gjenkjenning av et protein som bare finnes i lymfocytter, som er celletypen som gir opphav til leukemi. Denne immunreseptoren er en såkalt T-cellereseptor (TCR). En TCR kan gjenkjenne lavere nivåer av sitt mål enn en CAR, og kan også gjenkjenne mål på kreftcellens innside. Dette gir tilgang til svært mange flere behandlingsmål, siden 80% av cellens proteiner befinner seg inne i cellen. I tillegg er det fordelaktig for å unngå at kreftcellene utvikler resistens mot behandlingen, og kan øke effektiviteten. TCR signalerer på en mer fysiologisk måte enn CAR, og dette kan muligens medføre lavere risiko for såkalt cytokine-release syndrom, som er den mest alvorlige bivirkningen av CAR terapi. Vi har nå fullført den prekliniske utviklingen av en TCR som er målrettet mot B-cellemaligniteter, delvis finansiert av BIOTEK2021 prosjektet. Vi har vist at vår TCR er svært effektiv i tre ulike musemodeller for leukemi, og i tillegg har vi vist at den ikke skader normal bloddanning i en ny musemodell. Resultatene er akseptert for publikasjon i Nature Biotechnology, et av verdens fremste tverrfaglige tidsskrift. Key Opinion Leader (KOL) analyse av udekkede behov er ferdigstilt. Videre har vi delfinansiert produksjon av klinisk virus til bruk ved genoverføring av TCR til pasientens immunceller gjennom prosjektet. Produksjonen startet primo 2021 og er ferdig medio 2022. Utvikling av protokoll for produksjon av genmodifiserte T-celler pågår i samarbeid med ACT senteret ved Oslo Universitetssykehus. Dette senteret har som målsetning å være et nasjonalt senter for produksjon av genmodifiserte celler til bruk i pasientbehandling, og ble etablert i mai 2021 takket være en generøs donasjon fra et privat donorkonsortium der Kreftforeningen er en av aktørene. Vi har etablert en kommersialiseringsstrategi og utviklingsplan for produktet. Patentet som beskytter metoden for framstilling av TCR ble innvilget i august 2018. Patentsøknad for å beskytte TCR sekvens er sendt inn.

The project has contributed to the acquisition of competence in GMP manufacturing protocol development for genetically modified T cells, lacking in Norway. The competence forms basis for the service that will be offered in the new national ACT center, which opened at Oslo University Hospital in 2021 thanks to a private donation. Such a service is essential to translate novel concepts for gene therapy into clinical trials in Norway. The ACT center will also benefit from our experience with GMP production of clinical grade retrovirus (construct design and choice of envelope) through a trusted commercial European CMO. The project has finally facilitated the early development of infrastucture to facilitate clinical trials in gene therapy in Norway, which is currently lacking and essential to bring this field forward.

A substantial proportion of patients who are diagnosed with B-cell malignancies will not be cured by standard therapies available today. Immunotherapy has in recent years emerged as a new pillar in cancer treatment. One of the most successful approaches involves treatment of B-cell leukemia and lymphoma with T cells that are genetically modified to express artificial immune receptors named CARs – chimeric antigen receptors – that target cancer cells. Although CAR19 T cell therapy was recently approved by FDA, the majority of patients are still not cured. We have developed an alternative immune receptor for recognition of a B-cell specific protein – a so-called T-cell receptor (TCR). TCRs have the advantage that they can recognize lower levels of target than CARs, and that they also can recognize intracellular targets. This could prevent tumor escape and increase efficacy of therapy. TCR signalling is more physiological and this might lead to a lesser degree of cytokine-release syndrome, representing the most serious side effect of CAR therapy. The goal of the project is to complete the preclinical development of a TCR targeting B-cell malignancies and integrate an industrial partner, such that at the end of the project we have secured regulatory approval, established the commercialization strategy and development plan for the product, and secured funding for an industry-partnered clinical trial. Key challenges are; establish a process for GMP virus production; analysis of unmet medical need / competitor landscape; file a patent protecting the TCR; refinement of commercialization strategy and integrating an industrial partner; and finalizing design and obtaining regulatory approval and funding for the first-in-man clinical trial.