Nasal Decolonization to prevent post-surgical infections.

Mennesket er det naturlige reservoaret for bakterien S. aureus, og 20-50% av friske voksne er kolonisert i nesen med bakterien. Nasal S. aureus er den viktigste årsaken til S. aureus-infeksjoner. USA, EU og Verdens Helseorganisasjon anbefaler alle dekolonisering av S. aureus for å forhindre postoperative infeksjoner. For å redusere sannsynligheten for postoperative infeksjoner er det spesielt viktig å opprettholde nasal dekolonisering av S. aureus under operasjonen og i noen døgn etter operasjonen. Mupirocin er det viktigste medikamentet for nasal dekolonisering. Men økende resistens tyder på at medikamentet kan miste sin rolle for å forhindre infeksjoner. I tillegg er Mupirocin ikke godt egnet for å dekolonisere pasienter som har akutt eller subakutt behov for operasjon. Det er derfor behov for et nytt medikament som erstatning /supplement til Mupirocin, et medikament med rask og effektiv virkning og lav risiko for resistensutvikling. LTX-109, representerer en ny og innovativ tilnærming for avkolonisering av S. aureus. Pharma Holdings' mål er å utvikle et trygt, effektivt og hurtig virkende medikament for sanering av nasal S. aureus for å redusere hyppigheten av kirurgiske infeksjoner hos pasienter med subakutt behov for operasjon. I prosjektet ble sikkerhet og dekoloniseringseffekten av LTX-109 (3,0% hydrogel) evaluert i to kliniske studier. Videre ble potensiell resistens mot LTX-109 studert i laboratorieforsøk. I første del av prosjektperioden gjennomførte selskapet resistensstudien samt den første kliniske studien. Norges Arktiske Universitet/Center for new antibacterial strategies var ansvarlig for gjennomføring av resistensstudien. Den kliniske studien ble gjennomført i Phase I Unit hos CTC AB i Sverige. Den kliniske studien ble gjennomført på 15 friske frivillige bærere av S. aureus ved klinikk i Sverige. 11 personer fikk behandling med LTX-109 og 4 personer fikk behandling med placebo. Begge grupper mottok 4 behandlinger i løpet av 6 timer. Resultatene viste at mengden S. aureus i nesen ble kraftig redusert i begge grupper. Reduksjonen var mer omfattende i gruppen som mottok behandling med LTX-109. Samtidig viste studien at rekoloniseringen gjenoppsto ganske raskt i begge gruppene. UiT/CANS gjennomførte omfattende resistensstudie der utvikling i resistens hos S. aureus mot LTX-109 ble studert. I studien ble effekt av LTX-109 mot både antibiotika resistente og ikke-antibiotika resistente s. aureus studert samt utvikling i resistens over tid. Resultatene viste at LTX-109 har like god effekt på antibiotika resistente stammer som på ikke resistente stammer. Videre viste studien at til tross for langvarig eksponering mot LTX-109 så ble det ikke mulig å observere utvikling i LTX-109 resistens hos noen av S. aureus stammene som ble undersøkt. Resultatene er svært oppløftende og understøtter at LTX-109 kan utgjøre viktig brikke i kampen mot resistente bakterier. Andre del av prosjektet var gjennomføring av ny kliniske studie på Nasal Dekolonisering av S. aureus. Studien ble gjennomført i samarbeid med CTC AB i Sverige. I denne studien var ambisjonen å endre på behandlingsregimentet med mål om å dekolonisering med lengre varighet enn en observerte i første studien. 25 bærere av S. aureus ble behandlet, der 16 personer fikk multiple (6 eller 8) behandlinger med LTX-109 og 9 personer fikk tilsvarende behandling med placebo. Resultene viste at samtlige personer fikk reduksjon i mengde S. aureus i nesen, med klart sterkest reduksjon hos de som mottok LTX109 behandling. Reduksjonen i bakteriemengde hos personer som mottok LTX-109 behandling var på gjennomsnittlig 99,9% kun 6 timer etter at behandlingen startet. Reduksjon på rundt 99,9% ble målt i 2 døgn etter oppstart av behandling, og på dag 7 (5 dager etter avsluttet behandling) ble reduksjonen fortsatt målt til 98%. Oppsummert har prosjektet gitt selskapet verdifull informasjon. Resultatene viser at bruk av LTX-109 er effektiv mot antibiotika resistente og ikke-antibiotika resistente stammer av S. aureus. Samtidig viser studien at det utvikling av ltx-109 resistens hos S. aureus ikke ble mulig å fremprovosere til toss for langvarig forsøk. Konklusjonene fra de kliniske studiene er at flere påføringer av LTX-109 nasal gel medfører en betydelig, og sannsynligvis klinisk relevant, reduksjon i nasal S. aureus. På grunn av LTX-109-effektiviteten (>99 % S. aureus-reduksjon som varer i 7 dager), rask virkemåte (>99 % S. aureus-reduksjon oppnådd 6 timer etter start av LTX-påføring) og lav tilbøyelighet til resistensutvikling representerer LTX-109 et interessant nytt dekolonisering alternativ for pasienter som skal gjennomgå subakutt operasjon.

The key outcome of the project are two clinical study reports from the Phase II clinical trials, a preclinical report on in vitro study on LTX-109 resistance development in S. aureus strains, and advice from the European Medicines Agency (“EMA”) on the clinical development program. The results from the resistance study at CANS confirm that LTX-109 is effective against both MSSA and MRSA strains displaying a low MIC of 4-8 mg/L. Further, no spontaneous or adaptive resistance towards LTX-109 was detected. The conclusions drawn from the clinical studies are that multiple applications of LTX-109 nasal gel clearly results in a substantial, and probably clinically relevant, reduction in nasal S. aureus colony forming units. Because of the LTX-109 effectiveness (>99% S. aureus reduction lasting for 7 days), rapid mode of action (>99% S. aureus reduction obtained 6 hours after start of LTX-application) and low propensity for resistance development the drug represents an interesting new decolonization option for patients with an unmet medical need undergoing non-elective/sub-acute surgery. Pharma Holdings has started planning for the late-stage clinical development of LTX-109 as nasal decolonization drug for patients undergoing non-elective surgery. Based on advice/signals on from EMA the late-stage clinical development plan for LTX-109 nasal gel should be based on trials to demonstrate clinical benefit with reduction in post-operative infections as the primary endpoint.

Pharma Holdings (PH) is a biotechnology company, and its patented molecule LTX-109, is a cationic peptidomimetic which is a novel antimicrobial reagent acting directly on the bacterial cell membrane by inducing disruption and cell lysis. LTX-109 is extensively studied in non-clinical and clinical investigations and has demonstrated a very low propensity for resistance development. The aim of this study is to determine the S. aureus nasal decolonization efficacy of LTX-109 in a 3,0 % gel formulation versus placebo. The gel formulation or placebo will be applied topically to the anterior nares. The study will be a randomized, placebo-controlled, double-blinded trial enrolling approximately 40 persistent carriers in total. Patients will be sampled in their nose during and after treatment. Volunteers with persistent carriage of S. aureus including MRSA will be included. Persistent carriage will be defined as having at least 2 positive bacteria cultures, and the carriage status will be calculated according to the culture rule from nasal swabs. Nasal bacterial cultures will be investigated during and after treatment. Culture samples from nose and other body sites will be collected weekly up to 4 weeks after treatment start. The objective is to explore the efficacy of LTX-109 gel in an intensive regimen as evaluated by measuring the eradication rate of bacterial counts (number of subjects eradicated) as evaluated by measuring the eradication rate of bacterial counts. The study will be divided into to parts. Part one will be a Proof of Concept study enrolling approximately 16 persistent carriers of s. aureus. The study will be conducted by CTC AB/ClinSmart AB at a Phase I Unit facilities in Uppsala, Sweden. The primary objective is to explore the efficacy of LTX-109 gel in an intensive one day treatment regimen. Part two will be a Phase II study enrolling approximately 24 persistent carriers of s. aureus. The study will be conducted by CTC AB/ClinSmart AB, the Clinical Project will also be managed by CTC AB. The primary objective is to further explore the efficacy of LTX-109 gel in an intensive one day treatment, alternatively in a less intensive treatment regimen. The project duration is estimated to be three years.