RESTORE - Development of a novel broad-spectrum antibiotic resistant inhibitor product

I RESTORE prosjektet skal Adjutec forberede og gjennomføre den første kliniske fase 1 studien i mennesker med vårt nye antibiotika produkt (APC301). Bakterier utvikler antibiotikaresistens ved å produsere enzymer som ødelegger antibiotika. Disse bakteriene sprer seg nå raskt over hele verden og det finnes ingen moderne antibiotika som er effektive mot bakterier som produserer de mest avanserte av disse enzymene. APC301 inneholder et velkjent og effektivt bred-spektret antibiotikum (meropenem), en kjent enzymhemmer og vår nye enzymhemmer APC148. Dette produktet har allerede vist god effekt i laboratoriet overfor de viktigste bakterie-enzymene som forårsaker resistens. Arbeidet skal fortsette med testing av resistente bakterieinfeksjoner i mus for å bekrefte resultatene i laboratoriet. Kombinasjonsproduktet må testes for mulige bivirkninger i en dyremodell før det kan gis til mennesker i en klinisk undersøkelse. Vårt produkt inneholder tre legemiddel-substanser og to av dem er klare til å administreres til mennesker. Den tredje substansen skal selskapet utvikle selv gjennom dette prosjektet. Når disse aktivitetene er ferdige, vil selskapet sende inn en søknad om å få starte fase 1 studien i friske frivillige for å dokumenter sikkerhet etter intravenøs administrering av legemiddel-substansene. APC301 er et produkt til behandling av alvorlig infeksjoner som kompliserte urinveis- og lungeinfeksjoner. Produktet skal administreres som en infusjon, trolig tre ganger om dagen i 7-14 dager. I denne fase 1 studien skal produktet først administreres i en enkelt dose til en gruppe på åtte forsøkspersoner. Forsøkspersonene vil hele tiden følges med blodprøver, EKG, blodtrykk og andre tester for å trygge sikkerheten. Når sikkerheten er dokumentert, skal en nye grupper forsøkspersoner testes med høyere doser inntil en sikker og effektiv dose er definert for videre testing med multiple doser over flere dager.

RESTORE: An increasing number of bacteria develop resistance to last-resort antibiotics (e.g. meropenem). They do so by producing enzymes that destroy antibiotics. This can be compensated for by increasing the dose of the antibiotic, but results in side effects to the patient. Eventually, the antibiotic becomes ineffective. The objective of this research project is to develop a antibiotic product combining meropenem with enzyme inhibitors. Meropenem will then become effective in meropenem-resistant bacteria. Our meropenem product includes our novel enzyme inhibitor APC148 (MBL-inhibitor) that has shown to be very effective in experiments with bacteria and animals, together with another well-known enzyme inhibitor (SBL-inhibitor). The two enzyme inhibitor targets different enzymes and will together cover the most significant enzymes. We will first investigate the safety of APC148 alone in healthy volunteers in a dose-escalating phase 1a clinical study. In the next phase 1b study we will investigate the combination of meropenem, APC148 and another enzyme inhibitor. To prepare for the phase 1b study we need to investigate the safety of the combination in an animal model and formulate drug products of all substances. The main challenge is to define a safe and effective dose of all compounds in the combination product. This includes measurement of a multiple of safety parameters and analysis of pharmacokinetics (drug distribution and elimination) data from blood and urine that also reaches an effective plasma level. Before starting the phase 1b combination study in healthy volunteers, the combination of APC148+meropenem+SBL-inhibitor will be tested in an animal model to investigate potential interactions and further microbiology studies are needed to validate previous findings. This will require blood and urine sampling and safety biochemistry.